来源：Nature Portfolio
原文作者：Ewen Callaway
有COVID-19感染史的人打完疫苗后的免疫应答比没有感染史的人更强。研究人员正在奋力找出这背后的原因。
约一年前，就在Delta等变异株还没进入COVID-19术语库的时候，纽约洛克菲勒大学的病毒学家Theodora Hatziioannou和Paul Bieniasz已经开始合成一种新冠病毒（SARS-CoV-2）的关键蛋白，他们让这种蛋白有能力逃脱身体产生的所有能抑制感染的抗体。
他们的目标是找出这些中和抗体靶向刺突蛋白（新冠病毒用来感染细胞的蛋白）的部位，阐明我们身体攻击新冠病毒的一个关键部分。为此，研究团队将实验室鉴定出的潜在问题突变与正在流行的病毒结合配对，用不会引发COVID-19的无害"假"病毒测试了他们的"弗兰肯刺突"（Franken-spikes）。在《自然》9月发表的一项研究[1]中，他们报道了一个有20个突变的刺突蛋白变异体，这个变异体能完全抵御大部分（非全部）既往感染者或疫苗接种者体内产生的中和抗体。
抗体对新冠病毒颗粒（如图）做出反应。研究人员正在探明为何COVID-19康复后再打疫苗的人拥有更强的免疫应答 | Juan Gaertner/Science Photo Library这个刺突蛋白变异体对免疫攻击的抗性超过了自然出现的任何已知变异株，但从COVID-19康复后几个月再打疫苗的人，其体内的抗体却能使这个刺突蛋白变异体失效。这些人的抗体甚至能抑制其他类型的冠状病毒。Hatziioannou说："这些抗体很有可能对未来的新冠病毒变异株都有效。"
眼下，全世界都在警惕新的变异株，这种"超级免疫"（super-immunity）的背后机制也成了疫情最大的谜题之一。研究人员希望，通过比较感染与疫苗接种获得的免疫保护，他们能找到升级这种免疫保护的更安全的手段。
"这对于加强针接种、对于我们的免疫系统如何准备好应对下一个变异株都有重要意义，"美国埃默里大学的病毒学家Mehul Suthar说，"我们纯粹是跟着直觉走，边走边找答案。"
混合免疫
就在各国开打疫苗后不久，研究人员就注意到，有COVID-19感染史的人对疫苗的反应很特别。"我们看到了非常高的抗体水平，超过了两针疫苗可以提供的保护力。"宾夕法尼亚大学的免疫学家Rishi Goel说。Goel所在的团队正在研究超级免疫——大多数科学家也叫它"混合免疫"（hybrid immunity）。
对具有混合免疫的人群开展的初步研究发现，相比从未感染过新冠病毒的人来说，这些人的血清（血液中含抗体的部分）更擅于中和能免疫逃逸的变异株——像是南非发现的Beta变异株，以及其他冠状病毒[2]。之前并不清楚这单纯是因为他们的中和抗体水平较高，还是其他原因。
最新的研究显示，混合免疫至少有部分来自免疫系统的记忆B细胞。感染或接种疫苗后产生的大量抗体来自名为浆母细胞的短寿命细胞，当这些细胞慢慢死亡后，抗体水平也会下降。一旦浆母细胞全部消失，抗体的主要来源就成了更稀少的记忆B细胞——这类细胞通过感染或接种疫苗诱导产生。
在这种长寿命细胞中，有一些能产生比浆母细胞更高质量的抗体，洛克菲勒大学的免疫学家Michel Nussenzweig说。这是因为它们会在淋巴结这种器官中不断变化，获得突变，从而能与刺突蛋白更紧密地结合。当COVID-19康复者再次遇到新冠病毒的刺突蛋白时，这些细胞就会增殖，产生更多的强效抗体。
Goel说："比如你打了mRNA疫苗，只要有一点抗原，这些细胞就会暴增。"这样一来，COVID-19既往感染者打第一针疫苗，与无感染史的人打第二针的效果是一样的。
强效抗体
感染和疫苗产生的记忆B细胞的差异，以及它们所产生的抗体差异，或许也能解释混合免疫为何会产生更强的免疫应答。Nussenzweig说，感染和疫苗将刺突蛋白暴露在免疫系统中的方式是截然不同的。
在一系列研究中[3，4，5]，Nussenzweig的团队（包括Hatziioannou和Bieniasz在内）对感染者和疫苗接种者的抗体应答做了一番比较。两种应答都会产生记忆B细胞，这些B细胞又会产生不断变强的抗体，但研究人员认为感染者的程度更剧烈一些。
研究团队在受试者感染后和打完疫苗后的不同时间点分离了上百个记忆B细胞，每个都能产生一种独特抗体。自然感染产生的抗体在感染后一年内的效力和靶向的变异株范围都会持续增加；而打疫苗产生的抗体，绝大部分似乎在第二针打完几周后就不再有变化。感染后不断变化的记忆B细胞也比打疫苗产生的记忆B细胞更能抑制那些会免疫逃逸的变异株.............
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